De gewiekste schurken Neo Cortex en Dr. N. Tropy zijn eindelijk ontsnapt uit hun interdimensionale gevangenis, waardoor deze kwaadaardige wetenschappers een gat in het universum hebben geslagen. Ze willen niet alleen deze dimensie veroveren, maar ALLE dimensies. Het is aan Crash en Coco om daar een stokje voor te steken. Op N. Sanity Beach begon het eerste avontuur van Crash en ook in Crash 4 is dit je startpunt. Maar dit is niet het N. Sanity Beach dat je al die jaren geleden zag en terwijl je Crash 4 speelt, zul je de verschillen zien in gameplay en vormgeving.
Crash 4 introduceert de Quantum Masks, de krachtige beschermers van tijd en ruimte. Crash en Coco zullen hun hulp hard nodig hebben om alle krankzinnige uitdagingen te overwinnen die deze game voor ze in petto heeft. Of het nu gaat om Ika-Ika, waarmee je met een druk op de knop je zwaartepunt kunt veranderen, Kupuna-Wa, waarmee je de tijd kunt vertragen, of Lani-Loli, waarmee je in en uit de werkelijkheid kunt faseren. Verbuig de wetten van de werkelijkheid en verander je omgeving met deze nieuwe maskers om orde op zaken te stellen in het multiversum.
In Crash Bandicoot-games draait het van oudsher om nieuwe en interessante manieren om door de avonturen te spelen. Naast dat je zowel met Crash als Coco kunt spelen in deze game, krijg je ook te maken met nieuwe perspectieven en gameplay uit andere tijdlijnen. Haal nieuwe trucjes uit met de blaster van Neo Cortex of richt een ravage aan met de vacuumgun van Dingodile. Daarnaast kun je de door bumpa berry's aangedreven versie verkennen van een gespiegeld speltype, N. Verted genaamd. In dit speltype ervaar je de game op nieuwe manieren en kun je beloningen verdienen. In de ene dimensie moet je bijvoorbeeld een neon niemandsland doorkruisen terwijl je in een andere dimensie verf over de omgeving moet spetteren om je weg te vinden. Al deze N. Sanity en meer kun je verwachten in Crash 4.